Entre las paredes del Hospital Clínic de Barcelona, en un viaje de ida y vuelta por no más de tres pasillos y unas cuantas escaleras, se pauta, se fabrica y se administra una innovadora inmunoterapia contra el cáncer que ha cambiado el pronóstico de algunos tumores de la sangre: es la terapia CAR-T, una obra de ingeniería genética que reentrena al sistema inmune del paciente para que combata mejor las células malignas. Hay ya un puñado de medicamentos de este tipo confeccionados por la industria farmacéutica, pero el Clínic ha sido pionero en el desarrollo de un CAR-T académico con el que ya han tratado a más de 650 pacientes sin alternativas terapéuticas. “Pasamos de tratar a siete pacientes en 2017 a 114 en 2025. Es una revolución y yo no veo un límite”, cuenta el hematólogo Julio Delgado, jefe de la Unidad de Oncoinmunoterapia. “Cada vez hay más indicaciones, más ensayos clínicos… Y lo bonito es que, como lo hacemos nosotros, el límite nos lo ponemos nosotros mismos, no dependemos de la industria farmacéutica para que lo haga”, subraya.

El Sistema Nacional de Salud dispone actualmente de siete medicamentos CAR-T financiados, cinco de fabricación industrial y dos del Clínic (ARI-1 y ARI-2). Todos se hacen personalizados, a partir de células de cada enfermo, pero los del hospital barcelonés se fabrican allí mismo: de su laboratorio salen los preparados para los pacientes ingresados tres pisos más arriba, en la planta de hematología; y también confeccionan la terapia para enfermos de otros puntos de España que requieren este medicamento. La experiencia del hospital en este campo le ha servido para quedarse con la sede científica del Consorcio Estatal en Red para el Desarrollo de Medicamentos y de Terapias Avanzadas, impulsado por el Ministerio de Ciencia (la sede administrativa estará en Majadahonda).

“Los CAR-T han servido para poder salvar a casi un 50% de los pacientes que sin este tratamiento se morían”, destaca Manel Juan, jefe de Inmunología del Clínic. Un ejemplo: el 85% de los pacientes con leucemia linfoblástica aguda se curan con los tratamientos convencionales; pero un 15% acaba recayendo y se queda sin opciones terapéuticas. Los CAR-T logran rescatar a la mitad de esos enfermos.

Juan Carlos del Val, de 66 años, recibió el CAR-T del Clínic hace cinco años. Sufría un linfoma folicular y ya se había sometido a dos quimioterapias y a un intento de trasplante de células madre. “Se estaban acabando las cartas que había”, cuenta. En el hospital le ofrecieron la terapia CAR-T y aceptó sin dudar. “No tenía muchas alternativas… Hay como una carrera entre la investigación y la enfermedad y, en mi caso, el tratamiento llegó a tiempo”, relata. La terapia fue bien y hoy sigue libre de la enfermedad.

A su lado, David Zafra, de 42 años, no pierde detalle de su historia de éxito: él, a diferencia de Del Val, está al principio del camino con los CAR-T; en agosto de 2022 le diagnosticaron una leucemia linfoblástica aguda y, aunque un trasplante de células madre logró controlar la enfermedad un tiempo, en una revisión rutinaria, hace unos meses, “encontraron unas células que no debían estar”, rememora. Entonces, le propusieron recibir el CAR-T del Clínic: “Yo no tenía ni idea de qué era eso del CAR-T. Cuando me lo explicaron, alucinaba. Me sonaba a ciencia ficción”, explica. Recibió la terapia innovadora hace poco más de un par de meses y, por ahora, ese ejército defensivo reforzado parece estar funcionando. “Ahora estoy muy bien. Y veo el caso de Juan Carlos, que ya lleva cinco años [libre de la enfermedad] y me da una alegría enorme”, admite.

Aféresis: en busca del ejército defensivo

Ese viaje de ida y vuelta entre las paredes del hospital empieza en la unidad de aféresis, donde se recolectan las células del paciente: en concreto, se buscan en la sangre del enfermo los linfocitos T, que forman parte del ejército defensivo del organismo.

Paola Charry, hematóloga, está al mando: “En la aféresis extraemos algún componente de la sangre. Todos los pacientes están conectados a unos separadores celulares y, conforme va entrando la sangre, una gran centrífuga gira muy rápido y separa los componentes de la sangre según su densidad: abajo, las que más pesan, que son los glóbulos rojos; le siguen los granulocitos; después, los linfocitos y monocitos, que son los que nos interesan; luego, las plaquetas; y lo que menos pesa es el plasma, que es la parte líquida de la sangre”.

La separación se hace dentro de una especie de cinturón, con el paciente acostado y vías en ambos brazos: por una, sale la sangre rumbo al separador celular y, por la otra, se devuelven al organismo todos los componentes que no interesan. El proceso puede durar unas tres o cuatro horas. “Los pacientes casi no lo notan porque vamos muy lento, no se saca la sangre toda de una vez, se va sacando muy despacito y, como al mismo tiempo le vamos devolviendo [los componentes que no se necesitan para el CAR-T], nunca se quedan sin volumen sanguíneo, y no están hipotensos ni mareados”, explica Charry.

Los linfocitos recolectados en ese separador celular se quedan en una bolsa aparte que recogerá personalmente el equipo de laboratorio.

En la fábrica de CAR-T

La bolsa con linfocitos viaja por dos pasillos y cuatro plantas hasta el laboratorio de inmunología, donde se comienza a fabricar el CAR-T. Se tarda una media de una semana en confeccionar este medicamento y se fabrican unos 12 al mes en esas instalaciones.

En un sofisticado ejercicio de ingeniería genética, lo primero que se hace es utilizar vectores virales (virus modificados para no causar enfermedad) para insertar un gen en el ADN de los linfocitos para que puedan reconocer y eliminar las células malignas.

Luego, esos linfocitos T modificados genéticamente se reproducen en un biorreactor hasta obtener la cantidad necesaria y se guardan en cubas de criopreservación hasta que se le pueda infundir al paciente.

Vuelta al paciente

El proceso de administración, desde la descongelación hasta la infusión por vía intravenosa, dura poco más de media hora. Para minimizar la posibilidad de efectos adversos —la tormenta de citoquinas, que es una respuesta descontrolada del sistema inmune que puede dañar el organismo, es uno de ellos—, los médicos del Clínic han aprendido a tomar medidas preventivas. Como el fármaco se fabrica en el hospital, dosifican las infusiones en tres días para ir viendo la respuesta del paciente. Zafra, por ejemplo, recibió el 30% de la dosis el primer día; el segundo día, el 60%; y el tercero, el 10%.

“Nuestro producto se tolera mejor que los demás porque, como lo hacemos cerca del paciente, infundimos dosis consecutivas —la mayoría de estructuras de la industria lo hacen en una sola dosis— y esto prácticamente evita que los pacientes tengan efectos adversos muy graves”, reivindica Manel Juan. El inmunólogo recuerda también que los pacientes que reciben los CAR-T suelen llegar con un historial terapéutico largo y su organismo, debilitado, puede ser más vulnerable a efectos adversos.

Los CAR-T, en todo caso, tampoco son infalibles. Hay pacientes que pierden la respuesta por el camino o que, directamente, no responden. “Sabemos que la mayoría responderán y entrarán en remisión completa [no hay rastro de enfermedad]. Pero puede pasar que la célula persista por debajo del umbral visible y vuelva a crecer, que es lo que pasa a veces, por ejemplo, en mieloma múltiple, que tiene una mediana de respuesta de 20 meses. Aunque hay pacientes que duran más: de hecho, la primera paciente con mieloma a la que infundimos el ARI-2 cumple este año los seis años en remisión completa”, explica Carlos Fernández de Larrea, jefe de Hematología del hospital.

¿Por qué estas diferencias en la respuesta? La ciencia baraja diversos motivos. “A veces es la célula tumoral que pierde la expresión del antígeno [una señal en su superficie que la identifica como maligna] que es nuestra diana; a veces los linfocitos no persisten y acaban muriéndose al cabo de un tiempo; a veces, ni siquiera penetran, sobre todo en los tumores sólidos, porque el microambiente tumoral es muy supresor”, cuenta Delgado. Pero se están buscando alternativas para sortear estos obstáculos, asegura. Desde cambiar más genes del linfocito para que viva más tiempo hasta buscar más dianas en las células malignas que le sirvan a la célula inmune para identificarlas y matarlas.

En el Clínic se administran sus CAR-T y también los de la industria farmacéutica. Pero siguen investigando más allá. Para Manel Juan, el potencial de los CAR-T está lejos de tocar techo: “Estoy convencido de que la terapia CAR-T hará saltos no solo para el tratamiento de cáncer, sino para muchas otras enfermedades [ya se está investigando en tumores sólidos o en dolencias autoinmunes como el lupus]. Ahora la terapia CAR-T lo que busca es matar las células tumorales, pero también podrías hacer que los linfocitos produzcan fármacos dentro de las células”, plantea.

El médico dice que están “al principio” de una larga carrera de los CAR-T. “Tan al principio que todos estos fármacos se basan en una diana [los linfocitos se enganchan a un solo receptor de las células tumorales]. El día que se empiecen a combinar [dianas] esto será espectacular”, vaticina.

En cuanto un test de embarazo da positivo, todas las miradas se vuelven hacia la futura madre: por su salud y la del niño que está en camino, se le recomienda no fumar, no beber alcohol, evitar algunos alimentos, estar tranquila, no estresarse… Pero la buena evolución de la gestación y el bienestar de las generaciones futuras no empieza ahí ni depende solo de ella. La salud paterna y su historia de vida también tienen un impacto. Una revisión multidisciplinar publicada este lunes en la revista The Lancet ahonda en los efectos del ciclo vital del padre sobre el embarazo y la salud del niño y muestra que factores médicos, conductuales y psicosociales del hombre pueden influir también en el embarazo y en el desarrollo de su descendencia.

La investigación cuestiona el enfoque tradicional de la atención prenatal, centrada exclusivamente en la madre, y apela a la responsabilidad compartida durante la gestación. Hay factores biológicos directos, como la calidad del esperma, los hábitos o la edad del padre, que pueden marcar el porvenir del embarazo y el desarrollo del niño. Y existen, también, variables socioculturales, algunas más indirectas, vinculadas al comportamiento del padre, su relación con la gestante o la crianza, que funcionan como una especie de efecto dominó y acaban afectando al bienestar de la embarazada y del bebé. Un ejemplo: los autores señalan que el apoyo paterno se asocia con una mayor participación de la madre en la atención prenatal, menos ingesta de alcohol y tabaco por su parte, menos casos de bajo peso al nacer y tasas más altas de lactancia materna.

La salud del esperma es un factor clave en una concepción saludable. Los autores recuerdan que los hábitos de vida pueden provocar cambios epigenéticos en él. Es decir, que el peso corporal, el ejercicio, la exposición a tóxicos ambientales o el trauma psicológico, por ejemplo, provoca alteraciones en el ADN que, aunque no modifican su secuencia, provocan cambios en sus funciones que condicionan la salud del esperma. Los autores admiten, eso sí, que toda esa evidencia, procedente de estudios en animales, todavía no puede traducirse en recomendaciones de intervenciones porque se desconoce si esas medidas —como cambios en la dieta o menos sedentarismo— podrían revertir los daños epigenéticos del esperma.

Los científicos subrayan, además, que para la salud del esperma no importan solo los hábitos del hombre en el momento de la concepción. Aunque los espermatozoides se renuevan rápida y constantemente, el hombre tiene una mochila vital que puede provocar cambios epigenéticos duraderos en sus células reproductivas y producir efectos en su descendencia. Así, un estudio sueco con más de 11.000 hombres demostró que una sobrealimentación paterna cuando era niño (entre los 9 y los 12 años), se asoció con un mayor riesgo de mortalidad por diabetes de sus hijos varones.

“Nuestros hallazgos demuestran que las experiencias de la infancia de un hombre, incluyendo el estrés, la salud física y mental, el entorno y la educación, influyen en su salud durante sus años reproductivos”, sintetiza Danielle Schoenaker, autora de la investigación, en un comunicado.

La edad del padre, un factor clave

La edad del padre también es clave en cuanto a resultados en salud de su descendencia. Los autores citan una investigación en la que concluyeron que la edad paterna avanzada durante la concepción se relacionada con más riesgo de muerte fetal, defectos congénitos, esquizofrenia y trastornos del espectro autista (TEA). Otro metaanálisis también encontró que ser padre por encima de los 45 años se asociaba con más riesgo de TEA.

Los investigadores van un paso más allá de los factores estrictamente biológicos y miran el rol del hombre también dentro de la pareja y su impacto en la salud materna. En esta línea, apuntan, las embarazadas informaron de hábitos alimentarios más sanos cuando las parejas participan activamente en la cocina y las compras, en lugar de cuando ofrecían apoyo más pasivo, como dar consejos.

Y otro ejemplo de la influencia en la pareja: las mujeres que percibían un compañero más comprensivo tenían niveles más bajos de depresión y ansiedad perinatal; en cambio, “los estilos de afrontamiento evitativos de la pareja se asocian con mayores tasas de depresión materna”, aseguran los expertos. Y la cuestión no es baladí, pues la salud mental de la madre durante el embarazo influye en los resultados cognitivos y socioemocionales de la descendencia.

Los investigadores ponen el foco en un elemento que puede convertirse en un círculo vicioso de difícil salida: el desarrollo a lo largo de la vida de las funciones ejecutivas, que son esos procesos cognitivos de autocontrol y adaptación del comportamiento en situaciones estresantes, es fundamental para que una pareja sea comprensiva y afectuosa. Ahora bien, experiencias adversas en la infancia, como pobreza o maltrato, pueden generar un déficit de esas funciones ejecutivas. Y eso se traduce en hombres con menos autocontrol y mecanismos de afrontamiento evitativos, como el consumo de alcohol ante emociones negativas. Esas conductas, a la postre, pueden influir también en la ingesta de alcohol materno y otros comportamientos de riesgo, y conducir a violencia de género. “Los déficits en las funciones ejecutivas pueden aumentar la tensión entre las parejas, incrementando los síntomas depresivos y de ansiedad en las mujeres embarazadas, y los consiguientes problemas de salud física y mental”, apuntan los autores.

La onda expansiva del ciclo vital del hombre sobre la salud maternoinfantil es inmensa. Los autores recuerdan que las experiencias adversas en la infancia contribuyen a desarrollar ansiedad y depresión en la adolescencia, que “persiste hasta la edad reproductiva y se exacerba durante la transición a la paternidad”. En este sentido, un estudio de seguimiento durante dos décadas a hombres adultos encontró que aquellos con síntomas de depresión o ansiedad en la adolescencia, entre los 20 y 29 años tenían cinco veces más probabilidad de reportar malestar psicológico durante el embarazo de su pareja que aquellos sin antecedentes de mala salud mental en la infancia.

El investigador Manel Esteller, experto en epigenética, coincide en que el foco sobre la herencia en la descendencia siempre ha estado puesto en la madre y poco en el padre, pero señala que el impacto en el epigenoma de algunas variables que explora esta revisión son “complicadas de evaluar” y la evidencia es limitada: “La ciencia lo que sigue diciendo es que la madre sigue siendo el factor más determinante para la salud del bebé porque está expuesto a lo que haga en el embarazo”.

El científico, que es jefe del grupo de Epigenética del Cáncer en el Instituto de Investigación del Sant Pau de Barcelona y no ha participado en esta investigación, destaca que “la edad del padre, por ejemplo, importa o que hábitos tóxicos pueden modificar el esperma”, pero va con cautela sobre si algunas experiencias vitales, como el trauma en la infancia, podría generar cambios epigenéticos que heredase la descendencia: “Esas situaciones podrían quedar reflejadas en el lenguaje del ADN, pero es muy difícil de medir. Y luego, para que esto sea transmisible a la descendencia, esos cambios tienen que darse en las células de la reproducción y la evidencia no es tan elevada para demostrar químicamente que eso se produce”, señala.