Por qué Ozempic y similares no adelgazan igual: edad, sexo y genes marcan la diferencia
Los modernos anorexígenos de inyección han transformado la lucha contra la obesidad. Semaglutida y tirzepatida —Ozempic, Wegovy y Mounjaro— reproducen la sensación de saciedad natural y prometen rebajas de entre el 15% y el 25% del peso corporal. Sin embargo, el resultado varía enormemente de una persona a otra: la edad, el sexo, la dosis, el fármaco y, según un estudio publicado en Nature, la genética también condicionan el éxito.
La investigación identifica dos variantes genéticas que modifican la pérdida de kilos y el riesgo de náuseas o vómitos. Sus autores creen que estos datos permitirán, en el futuro, ajustar el tratamiento, la cantidad y la duración de la terapia para cada individuo.
El abanico de respuestas al universo Ozempic es impredecible: desde pérdidas espectaculares hasta aumento de peso; desde efectos molestos hasta buena tolerancia; desde mantenimiento del adelgazamiento hasta recuperación total al abandonar la medicación. «Antes del trabajo sabíamos que existía gran variabilidad», confirma Adam Auton, investigador principal. «En los ensayos, la media fue del 10%, pero hubo quienes bajaron más del 25% y quienes apenas perdieron o incluso subieron. No entendíamos por qué».
La ciencia aún desconoce todos los mimbres. «Conocíamos algunos factores no genéticos», explica Auton, vicepresidente de Genética Humana en 23andMe. Por ejemplo:
- Las mujeres suelen responder mejor que los hombres.
- Los pacientes sin diabetes tipo 2 adelgazan más que los que la padecen.
- El fármaco específico, la dosis y el tiempo de tratamiento influyen.
Aun así, «tras considerar todos estos elementos, seguía habiendo variabilidad inexplicable».
Estudios previos muestran que las mujeres reducen un 12,2% el IMC frente al 10% de los hombres; que la medicación es más eficaz en personas de ascendencia europea; y que cada década adicional resta medio punto porcentual de cambio de IMC. Sobre la genética, existían «indicios», pero nada concluyente.
El trabajo de Nature profundiza en este rompecabezas. Tras analizar el genoma de 27.000 usuarios de fármacos antiobesidad, hallaron dos variantes que afectan la eficacia y los efectos adversos de semaglutida y tirzepatida. Ambas se localizan en los receptores GLP-1 y GIP, diana de los medicamentos.
«La primera variante se ubica en el gen del receptor GLP-1. Cada copia adicional se asocia con unos 750 g de pérdida extra», detalla Auton. «La segunda está en el gen del receptor GIP y se vincula con mayor probabilidad de náuseas y vómitos».
Base para la medicina de precisión
«Nuestros resultados sientan las bases de una verdadera medicina personalizada en obesidad», asegura Auton. «Combinar el perfil genético con la historia clínica podría predecir la respuesta desde el inicio, ayudando a elegir el fármaco, la dosis óptima y el esquema de escalado».
Catalina Picó y Andreu Palou, del CIBEROBN-Universidad de las Islas Baleares, coinciden en que el estudio «abre la puerta a enfoques de precisión», aunque advierten que «probablemente existan otras variantes y factores aún no descubiertos».
José M. Ordovás, de la Universidad de Tufts, valora la investigación como «sólida», pero recomienda «prudencia». «El efecto genético es modesto, parte de los datos es autodeclarada y la cohorte está enriquecida en mujeres de ascendencia europea. Será crucial validar los hallazgos de forma prospectiva e independiente en poblaciones más diversas», advierte en Science Media Center.
Andreea Ciudin, jefa de la Unidad de Tratamiento Integral de la Obesidad del Hospital Vall d’Hebron, celebra el avance, pero critica que «no se haya fenotipado el tipo de obesidad». «Se agrupa a todos en el mismo saco, cuando solo quienes presentan alteraciones en GLP-1 o GIP responderán mejor», subraya.
Interrogantes pendientes
Auton admite que aún no se comprenden del todo las razones de la variabilidad. «Sabemos que mujeres y jóvenes responden mejor, pero las explicaciones biológicas siguen siendo en gran parte una incógnita». La diferencia de género podría deberse a la distinta composición corporal y perfil hormonal; la edad, al enlentecimiento metabólico y a la mayor comorbilidad.
El científico advierte que «hay que tener cuidado de no atribuir a la biología patrones que también pueden tener raíces sociales o estructurales». Las disparidades por ascendencia podrían reflejar barreras de acceso, estilos de prescripción o factores ambientales, además de diferencias genéticas.
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