Entre las paredes del Hospital Clínic de Barcelona, en un viaje de ida y vuelta por no más de tres pasillos y unas cuantas escaleras, se pauta, se fabrica y se administra una innovadora inmunoterapia contra el cáncer que ha cambiado el pronóstico de algunos tumores de la sangre: es la terapia CAR-T, una obra de ingeniería genética que reentrena al sistema inmune del paciente para que combata mejor las células malignas. Hay ya un puñado de medicamentos de este tipo confeccionados por la industria farmacéutica, pero el Clínic ha sido pionero en el desarrollo de un CAR-T académico con el que ya han tratado a más de 650 pacientes sin alternativas terapéuticas. “Pasamos de tratar a siete pacientes en 2017 a 114 en 2025. Es una revolución y yo no veo un límite”, cuenta el hematólogo Julio Delgado, jefe de la Unidad de Oncoinmunoterapia. “Cada vez hay más indicaciones, más ensayos clínicos… Y lo bonito es que, como lo hacemos nosotros, el límite nos lo ponemos nosotros mismos, no dependemos de la industria farmacéutica para que lo haga”, subraya.

El Sistema Nacional de Salud dispone actualmente de siete medicamentos CAR-T financiados, cinco de fabricación industrial y dos del Clínic (ARI-1 y ARI-2). Todos se hacen personalizados, a partir de células de cada enfermo, pero los del hospital barcelonés se fabrican allí mismo: de su laboratorio salen los preparados para los pacientes ingresados tres pisos más arriba, en la planta de hematología; y también confeccionan la terapia para enfermos de otros puntos de España que requieren este medicamento. La experiencia del hospital en este campo le ha servido para quedarse con la sede científica del Consorcio Estatal en Red para el Desarrollo de Medicamentos y de Terapias Avanzadas, impulsado por el Ministerio de Ciencia (la sede administrativa estará en Majadahonda).

“Los CAR-T han servido para poder salvar a casi un 50% de los pacientes que sin este tratamiento se morían”, destaca Manel Juan, jefe de Inmunología del Clínic. Un ejemplo: el 85% de los pacientes con leucemia linfoblástica aguda se curan con los tratamientos convencionales; pero un 15% acaba recayendo y se queda sin opciones terapéuticas. Los CAR-T logran rescatar a la mitad de esos enfermos.

Juan Carlos del Val, de 66 años, recibió el CAR-T del Clínic hace cinco años. Sufría un linfoma folicular y ya se había sometido a dos quimioterapias y a un intento de trasplante de células madre. “Se estaban acabando las cartas que había”, cuenta. En el hospital le ofrecieron la terapia CAR-T y aceptó sin dudar. “No tenía muchas alternativas… Hay como una carrera entre la investigación y la enfermedad y, en mi caso, el tratamiento llegó a tiempo”, relata. La terapia fue bien y hoy sigue libre de la enfermedad.

A su lado, David Zafra, de 42 años, no pierde detalle de su historia de éxito: él, a diferencia de Del Val, está al principio del camino con los CAR-T; en agosto de 2022 le diagnosticaron una leucemia linfoblástica aguda y, aunque un trasplante de células madre logró controlar la enfermedad un tiempo, en una revisión rutinaria, hace unos meses, “encontraron unas células que no debían estar”, rememora. Entonces, le propusieron recibir el CAR-T del Clínic: “Yo no tenía ni idea de qué era eso del CAR-T. Cuando me lo explicaron, alucinaba. Me sonaba a ciencia ficción”, explica. Recibió la terapia innovadora hace poco más de un par de meses y, por ahora, ese ejército defensivo reforzado parece estar funcionando. “Ahora estoy muy bien. Y veo el caso de Juan Carlos, que ya lleva cinco años [libre de la enfermedad] y me da una alegría enorme”, admite.

Aféresis: en busca del ejército defensivo

Ese viaje de ida y vuelta entre las paredes del hospital empieza en la unidad de aféresis, donde se recolectan las células del paciente: en concreto, se buscan en la sangre del enfermo los linfocitos T, que forman parte del ejército defensivo del organismo.

Paola Charry, hematóloga, está al mando: “En la aféresis extraemos algún componente de la sangre. Todos los pacientes están conectados a unos separadores celulares y, conforme va entrando la sangre, una gran centrífuga gira muy rápido y separa los componentes de la sangre según su densidad: abajo, las que más pesan, que son los glóbulos rojos; le siguen los granulocitos; después, los linfocitos y monocitos, que son los que nos interesan; luego, las plaquetas; y lo que menos pesa es el plasma, que es la parte líquida de la sangre”.

La separación se hace dentro de una especie de cinturón, con el paciente acostado y vías en ambos brazos: por una, sale la sangre rumbo al separador celular y, por la otra, se devuelven al organismo todos los componentes que no interesan. El proceso puede durar unas tres o cuatro horas. “Los pacientes casi no lo notan porque vamos muy lento, no se saca la sangre toda de una vez, se va sacando muy despacito y, como al mismo tiempo le vamos devolviendo [los componentes que no se necesitan para el CAR-T], nunca se quedan sin volumen sanguíneo, y no están hipotensos ni mareados”, explica Charry.

Los linfocitos recolectados en ese separador celular se quedan en una bolsa aparte que recogerá personalmente el equipo de laboratorio.

En la fábrica de CAR-T

La bolsa con linfocitos viaja por dos pasillos y cuatro plantas hasta el laboratorio de inmunología, donde se comienza a fabricar el CAR-T. Se tarda una media de una semana en confeccionar este medicamento y se fabrican unos 12 al mes en esas instalaciones.

En un sofisticado ejercicio de ingeniería genética, lo primero que se hace es utilizar vectores virales (virus modificados para no causar enfermedad) para insertar un gen en el ADN de los linfocitos para que puedan reconocer y eliminar las células malignas.

Luego, esos linfocitos T modificados genéticamente se reproducen en un biorreactor hasta obtener la cantidad necesaria y se guardan en cubas de criopreservación hasta que se le pueda infundir al paciente.

Vuelta al paciente

El proceso de administración, desde la descongelación hasta la infusión por vía intravenosa, dura poco más de media hora. Para minimizar la posibilidad de efectos adversos —la tormenta de citoquinas, que es una respuesta descontrolada del sistema inmune que puede dañar el organismo, es uno de ellos—, los médicos del Clínic han aprendido a tomar medidas preventivas. Como el fármaco se fabrica en el hospital, dosifican las infusiones en tres días para ir viendo la respuesta del paciente. Zafra, por ejemplo, recibió el 30% de la dosis el primer día; el segundo día, el 60%; y el tercero, el 10%.

“Nuestro producto se tolera mejor que los demás porque, como lo hacemos cerca del paciente, infundimos dosis consecutivas —la mayoría de estructuras de la industria lo hacen en una sola dosis— y esto prácticamente evita que los pacientes tengan efectos adversos muy graves”, reivindica Manel Juan. El inmunólogo recuerda también que los pacientes que reciben los CAR-T suelen llegar con un historial terapéutico largo y su organismo, debilitado, puede ser más vulnerable a efectos adversos.

Los CAR-T, en todo caso, tampoco son infalibles. Hay pacientes que pierden la respuesta por el camino o que, directamente, no responden. “Sabemos que la mayoría responderán y entrarán en remisión completa [no hay rastro de enfermedad]. Pero puede pasar que la célula persista por debajo del umbral visible y vuelva a crecer, que es lo que pasa a veces, por ejemplo, en mieloma múltiple, que tiene una mediana de respuesta de 20 meses. Aunque hay pacientes que duran más: de hecho, la primera paciente con mieloma a la que infundimos el ARI-2 cumple este año los seis años en remisión completa”, explica Carlos Fernández de Larrea, jefe de Hematología del hospital.

¿Por qué estas diferencias en la respuesta? La ciencia baraja diversos motivos. “A veces es la célula tumoral que pierde la expresión del antígeno [una señal en su superficie que la identifica como maligna] que es nuestra diana; a veces los linfocitos no persisten y acaban muriéndose al cabo de un tiempo; a veces, ni siquiera penetran, sobre todo en los tumores sólidos, porque el microambiente tumoral es muy supresor”, cuenta Delgado. Pero se están buscando alternativas para sortear estos obstáculos, asegura. Desde cambiar más genes del linfocito para que viva más tiempo hasta buscar más dianas en las células malignas que le sirvan a la célula inmune para identificarlas y matarlas.

En el Clínic se administran sus CAR-T y también los de la industria farmacéutica. Pero siguen investigando más allá. Para Manel Juan, el potencial de los CAR-T está lejos de tocar techo: “Estoy convencido de que la terapia CAR-T hará saltos no solo para el tratamiento de cáncer, sino para muchas otras enfermedades [ya se está investigando en tumores sólidos o en dolencias autoinmunes como el lupus]. Ahora la terapia CAR-T lo que busca es matar las células tumorales, pero también podrías hacer que los linfocitos produzcan fármacos dentro de las células”, plantea.

El médico dice que están “al principio” de una larga carrera de los CAR-T. “Tan al principio que todos estos fármacos se basan en una diana [los linfocitos se enganchan a un solo receptor de las células tumorales]. El día que se empiecen a combinar [dianas] esto será espectacular”, vaticina.

Timothy Brown ocupará para siempre un lugar destacado en la historia de la medicina. Más conocido como el paciente de Berlín, este hombre marcó un hito sin precedentes en 2009 al ser la primera persona con VIH que quedó libre del virus tras recibir un trasplante de células madre muy particular. Los médicos, prudentes, hablaban entonces de remisión. Pero, a todos los efectos, estaba curado. No había rastro del virus en su cuerpo y no lo hubo nunca más: Brown murió en 2020, pero a causa de una recaída del cáncer que había padecido. Su emblemático caso demostró que acabar con el virus del sida era posible y abrió el camino a una estrategia terapéutica que, aunque difícilmente extrapolable a toda la población con VIH, ya suma 10 casos en remisión: 10 personas consideradas curadas.

El último caso confirmado en una revista científica se publica este lunes en la revista Nature Microbiology. Es el paciente de Oslo. Un hombre de 62 años que, tras recibir también un singular trasplante de células madre para tratar un cáncer de la sangre, dejó los antirretrovirales y lleva ya cuatro años sin tratamiento y libre del virus. “Al principio decían que la curación era imposible, que lo del paciente de Berlín era chiripa. Pero 10 pacientes después, sabemos que es posible curar [la infección por VIH] y lo que tenemos que ver ahora es cómo lo hacemos escalable”, reflexiona Javier Martínez-Picado, investigador de IrsiCaixa y colíder del consorcio internacional IciStem, que ha publicado este último hallazgo.

El VIH sigue siendo, hoy por hoy, incurable. Y un reto para la ciencia: hábil y perverso, es capaz de destruir al sistema inmune, cobijarse en nuestras propias células y mutar rapidísimo. Acostumbra a infectar células sanas —los linfocitos CD4 son sus favoritas— e integrarse en su material genético para pasar desapercibido y escapar del ejército defensivo del organismo. Así consigue sobrevivir. Los fármacos antirretrovirales logran reducirlo al mínimo, pero nunca se va todo: se queda latente, agazapado en una especie de guarida dentro de las células infectadas (el reservorio viral) y, si se retira el tratamiento antirretroviral, vuelve a reproducirse a toda velocidad.

El virus del sida siempre retorna. O eso se pensó durante años. Los casos excepcionales descritos, como el de Brown o el del paciente de Oslo, han sacudido las reglas de juego. “Estos hitos nos permiten entender mejor cómo se produce la curación y avanzar hacia estrategias más aplicables a todas las personas con VIH”, plantea el investigador de IrsiCaixa.

La historia de cómo se construyó esa bolsa de excepcionales se remonta a los años noventa, cuando se detectó el caso de un hombre sano que, a pesar de su exposición al VIH, no se infectaba. Los estudios genéticos revelaron que esa persona tenían la mutación CCR5 Delta 32, un error genético que impide al virus penetrar en la célula.

Ese hallazgo se quedó varado durante años en la literatura científica, sin aplicación clínica, hasta que a mediados de los 2000, el hematólogo alemán Gero Hütter, médico de Brown, lo rescató para diseñar un insólito plan terapéutico para su paciente: Timothy padecía una leucemia y tenía que someterse a un trasplante de células madre para tratar su tumor, así que Hütter pensó en buscar un donante que, además de ser compatible tuviese la mutación CCR5 Delta 32. La idea era matar dos pájaros de un tiro: curarlo del cáncer y liberarlo del VIH al mismo tiempo.

Y lo logró.

Matar dos pájaros de un tiro

En el trasplante de células madre, el tratamiento comienza con una potente quimioterapia para destruir la médula ósea, donde se encuentran el tumor maligno y es, además, uno de los reservorios donde se cobija el VIH. La quimio aniquila, a la vez, el cáncer y las células infectadas latentes. Luego, con el trasplante de células de un donante sano, se repuebla la médula con un ejército de células sanas, se cura la dolencia hematológica y se elimina el VIH.

Pero la cosa no se queda ahí. Cuando las nuevas células tienen, además, esa extraña mutación CCR5 Delta 32, el virus es incapaz de abrir las compuertas moleculares para entrar en la célula y reinfectarla. Es decir, que si acaso quedase algún resquicio de VIH tras el trasplante, tampoco tendría recorrido porque no podría penetrar en la célula.

Eso le pasó a Brown. Y a un puñado más hasta este último caso de Oslo. Tras el trasplante, se les retiró la medicación antirretroviral y el virus no rebrotó. Adam Castillejo, conocido como el paciente de Londres, lleva casi 10 años libre del VIH.

El nuevo caso reportado, el de Oslo, que sufría una mielodisplasia, es uno de los casos de mayor edad de la cohorte. Recibió el trasplante de su hermano, que tenía la mutación.

Estos casos de curaciones del VIH ya están empezando a dejar de ser una anécdota en la historia de la medicina. El estudio del paciente de Oslo forma parte del consorcio internacional IciStem 2.0, coordinado por IrsiCaixa, que desde su creación ha seguido a 40 personas con VIH y que se han sometido a un trasplante de células madre. De estos casos en seguimiento, explica Martínez-Picado, no todos han recibido células de un donante con la mutación resistente al virus. “Puede haber más casos como el paciente de Berlín o el de Oslo, pero hasta ahora no nos hemos sentido seguros deteniendo el tratamiento en personas que no tenían la mutación”, admite el médico.

El goteo de remisiones en estos tres lustros, no obstante, ha permitido ya a los científicos sacar lecciones sobre este abordaje terapéutico. Saben, por ejemplo, que cuando el donante tiene dos copias de la mutación, se logra la remisión del VIH. En cambio, cuando hay una sola copia o ninguna, el virus puede reaparecer tras retirar la medicación antirretroviral. Aunque también aquí hay excepciones: el paciente de Berlín 2 y el de Ginebra lograron la remisión pese a que sus donantes no presentaban la doble mutación.

Según los investigadores de IrsiCaixa, esto indica que, aunque la doble mutación CCR5 Delta 32 aumenta las probabilidades de éxito, no es el único mecanismo implicado. “Lo que hemos aprendido es que la razón de que desaparezca el reservorio del virus no es la mutación en sí, sino la inmunidad alogénica del donante [una reacción inmune de las células del donante que detecta como extrañas las del propio paciente y las fulmina, llevándose por delante también todas las infectadas con el VIH]. Esa reacción es importantísima. Luego, la presencia de la mutación es un plus porque hará que si algún reservorio se reactiva, no tenga a dónde ir”, reflexiona Martínez-Picado. El paciente de Ginebra es, por ahora, el único caso de remisión sin la mutación de por medio.

“La solución al VIH no es el trasplante”

Los científicos admiten que, por lo pronto, el trasplante de células madre no es una opción viable para todas las personas con VIH. Es un proceso complejo y de alto riesgo. “El trasplante solo lo estamos haciendo en personas con enfermedad hematológica. La solución al VIH no es esta. De momento, la terapia antirretroviral es segura y, aunque no cura, es efectiva [para mantener a raya el virus]. En este contexto, someterse a un trasplante no tiene mucho sentido”, asume Martínez-Picado.

Ahora bien, el paradigma de estos 10 casos ha espoleado otras líneas de investigación para intentar erradicar el virus. Por ejemplo, eliminar las células infectadas con ingeniería genética. En IrsiCaixa, un centro de investigación financiado por la Fundación La Caixa, exploran las opciones de la terapia CAR-T, que consiste en modificar en el laboratorio las células inmunes del propio paciente para que reconozcan y destruyan las células diana del VIH. Sería como “limpiar la circulación de células infectadas para que el organismo pueda repoblarse con células sanas”, explica en un comunicado María Salgado, responsable de un proyecto que evalúa esta estrategia.

Otros equipos también investigan terapias génicas para modificar el gen CCR5 e inducir la famosa mutación CCR5 Delta 32, bloqueando así la entrada del virus en las células.