Entre las paredes del Hospital Clínic de Barcelona, en un viaje de ida y vuelta por no más de tres pasillos y unas cuantas escaleras, se pauta, se fabrica y se administra una innovadora inmunoterapia contra el cáncer que ha cambiado el pronóstico de algunos tumores de la sangre: es la terapia CAR-T, una obra de ingeniería genética que reentrena al sistema inmune del paciente para que combata mejor las células malignas. Hay ya un puñado de medicamentos de este tipo confeccionados por la industria farmacéutica, pero el Clínic ha sido pionero en el desarrollo de un CAR-T académico con el que ya han tratado a más de 650 pacientes sin alternativas terapéuticas. “Pasamos de tratar a siete pacientes en 2017 a 114 en 2025. Es una revolución y yo no veo un límite”, cuenta el hematólogo Julio Delgado, jefe de la Unidad de Oncoinmunoterapia. “Cada vez hay más indicaciones, más ensayos clínicos… Y lo bonito es que, como lo hacemos nosotros, el límite nos lo ponemos nosotros mismos, no dependemos de la industria farmacéutica para que lo haga”, subraya.

El Sistema Nacional de Salud dispone actualmente de siete medicamentos CAR-T financiados, cinco de fabricación industrial y dos del Clínic (ARI-1 y ARI-2). Todos se hacen personalizados, a partir de células de cada enfermo, pero los del hospital barcelonés se fabrican allí mismo: de su laboratorio salen los preparados para los pacientes ingresados tres pisos más arriba, en la planta de hematología; y también confeccionan la terapia para enfermos de otros puntos de España que requieren este medicamento. La experiencia del hospital en este campo le ha servido para quedarse con la sede científica del Consorcio Estatal en Red para el Desarrollo de Medicamentos y de Terapias Avanzadas, impulsado por el Ministerio de Ciencia (la sede administrativa estará en Majadahonda).

“Los CAR-T han servido para poder salvar a casi un 50% de los pacientes que sin este tratamiento se morían”, destaca Manel Juan, jefe de Inmunología del Clínic. Un ejemplo: el 85% de los pacientes con leucemia linfoblástica aguda se curan con los tratamientos convencionales; pero un 15% acaba recayendo y se queda sin opciones terapéuticas. Los CAR-T logran rescatar a la mitad de esos enfermos.

Juan Carlos del Val, de 66 años, recibió el CAR-T del Clínic hace cinco años. Sufría un linfoma folicular y ya se había sometido a dos quimioterapias y a un intento de trasplante de células madre. “Se estaban acabando las cartas que había”, cuenta. En el hospital le ofrecieron la terapia CAR-T y aceptó sin dudar. “No tenía muchas alternativas… Hay como una carrera entre la investigación y la enfermedad y, en mi caso, el tratamiento llegó a tiempo”, relata. La terapia fue bien y hoy sigue libre de la enfermedad.

A su lado, David Zafra, de 42 años, no pierde detalle de su historia de éxito: él, a diferencia de Del Val, está al principio del camino con los CAR-T; en agosto de 2022 le diagnosticaron una leucemia linfoblástica aguda y, aunque un trasplante de células madre logró controlar la enfermedad un tiempo, en una revisión rutinaria, hace unos meses, “encontraron unas células que no debían estar”, rememora. Entonces, le propusieron recibir el CAR-T del Clínic: “Yo no tenía ni idea de qué era eso del CAR-T. Cuando me lo explicaron, alucinaba. Me sonaba a ciencia ficción”, explica. Recibió la terapia innovadora hace poco más de un par de meses y, por ahora, ese ejército defensivo reforzado parece estar funcionando. “Ahora estoy muy bien. Y veo el caso de Juan Carlos, que ya lleva cinco años [libre de la enfermedad] y me da una alegría enorme”, admite.

Aféresis: en busca del ejército defensivo

Ese viaje de ida y vuelta entre las paredes del hospital empieza en la unidad de aféresis, donde se recolectan las células del paciente: en concreto, se buscan en la sangre del enfermo los linfocitos T, que forman parte del ejército defensivo del organismo.

Paola Charry, hematóloga, está al mando: “En la aféresis extraemos algún componente de la sangre. Todos los pacientes están conectados a unos separadores celulares y, conforme va entrando la sangre, una gran centrífuga gira muy rápido y separa los componentes de la sangre según su densidad: abajo, las que más pesan, que son los glóbulos rojos; le siguen los granulocitos; después, los linfocitos y monocitos, que son los que nos interesan; luego, las plaquetas; y lo que menos pesa es el plasma, que es la parte líquida de la sangre”.

La separación se hace dentro de una especie de cinturón, con el paciente acostado y vías en ambos brazos: por una, sale la sangre rumbo al separador celular y, por la otra, se devuelven al organismo todos los componentes que no interesan. El proceso puede durar unas tres o cuatro horas. “Los pacientes casi no lo notan porque vamos muy lento, no se saca la sangre toda de una vez, se va sacando muy despacito y, como al mismo tiempo le vamos devolviendo [los componentes que no se necesitan para el CAR-T], nunca se quedan sin volumen sanguíneo, y no están hipotensos ni mareados”, explica Charry.

Los linfocitos recolectados en ese separador celular se quedan en una bolsa aparte que recogerá personalmente el equipo de laboratorio.

En la fábrica de CAR-T

La bolsa con linfocitos viaja por dos pasillos y cuatro plantas hasta el laboratorio de inmunología, donde se comienza a fabricar el CAR-T. Se tarda una media de una semana en confeccionar este medicamento y se fabrican unos 12 al mes en esas instalaciones.

En un sofisticado ejercicio de ingeniería genética, lo primero que se hace es utilizar vectores virales (virus modificados para no causar enfermedad) para insertar un gen en el ADN de los linfocitos para que puedan reconocer y eliminar las células malignas.

Luego, esos linfocitos T modificados genéticamente se reproducen en un biorreactor hasta obtener la cantidad necesaria y se guardan en cubas de criopreservación hasta que se le pueda infundir al paciente.

Vuelta al paciente

El proceso de administración, desde la descongelación hasta la infusión por vía intravenosa, dura poco más de media hora. Para minimizar la posibilidad de efectos adversos —la tormenta de citoquinas, que es una respuesta descontrolada del sistema inmune que puede dañar el organismo, es uno de ellos—, los médicos del Clínic han aprendido a tomar medidas preventivas. Como el fármaco se fabrica en el hospital, dosifican las infusiones en tres días para ir viendo la respuesta del paciente. Zafra, por ejemplo, recibió el 30% de la dosis el primer día; el segundo día, el 60%; y el tercero, el 10%.

“Nuestro producto se tolera mejor que los demás porque, como lo hacemos cerca del paciente, infundimos dosis consecutivas —la mayoría de estructuras de la industria lo hacen en una sola dosis— y esto prácticamente evita que los pacientes tengan efectos adversos muy graves”, reivindica Manel Juan. El inmunólogo recuerda también que los pacientes que reciben los CAR-T suelen llegar con un historial terapéutico largo y su organismo, debilitado, puede ser más vulnerable a efectos adversos.

Los CAR-T, en todo caso, tampoco son infalibles. Hay pacientes que pierden la respuesta por el camino o que, directamente, no responden. “Sabemos que la mayoría responderán y entrarán en remisión completa [no hay rastro de enfermedad]. Pero puede pasar que la célula persista por debajo del umbral visible y vuelva a crecer, que es lo que pasa a veces, por ejemplo, en mieloma múltiple, que tiene una mediana de respuesta de 20 meses. Aunque hay pacientes que duran más: de hecho, la primera paciente con mieloma a la que infundimos el ARI-2 cumple este año los seis años en remisión completa”, explica Carlos Fernández de Larrea, jefe de Hematología del hospital.

¿Por qué estas diferencias en la respuesta? La ciencia baraja diversos motivos. “A veces es la célula tumoral que pierde la expresión del antígeno [una señal en su superficie que la identifica como maligna] que es nuestra diana; a veces los linfocitos no persisten y acaban muriéndose al cabo de un tiempo; a veces, ni siquiera penetran, sobre todo en los tumores sólidos, porque el microambiente tumoral es muy supresor”, cuenta Delgado. Pero se están buscando alternativas para sortear estos obstáculos, asegura. Desde cambiar más genes del linfocito para que viva más tiempo hasta buscar más dianas en las células malignas que le sirvan a la célula inmune para identificarlas y matarlas.

En el Clínic se administran sus CAR-T y también los de la industria farmacéutica. Pero siguen investigando más allá. Para Manel Juan, el potencial de los CAR-T está lejos de tocar techo: “Estoy convencido de que la terapia CAR-T hará saltos no solo para el tratamiento de cáncer, sino para muchas otras enfermedades [ya se está investigando en tumores sólidos o en dolencias autoinmunes como el lupus]. Ahora la terapia CAR-T lo que busca es matar las células tumorales, pero también podrías hacer que los linfocitos produzcan fármacos dentro de las células”, plantea.

El médico dice que están “al principio” de una larga carrera de los CAR-T. “Tan al principio que todos estos fármacos se basan en una diana [los linfocitos se enganchan a un solo receptor de las células tumorales]. El día que se empiecen a combinar [dianas] esto será espectacular”, vaticina.

En 2006, la revista Nature publicó un estudio sobre algunas familias en Pakistán que no sufrían dolor por una mutación en el gen SCN9A. Una de esas personas, un adolescente que se ganaba la vida como faquir, murió al saltar desde un tejado con solo 13 años. El dolor es algo que evitamos continuamente, pero no sentirlo es un defecto catastrófico porque deja ciegos ante el peligro. Pero esa señal imprescindible también se puede convertir en la fuente de sufrimiento más inútil. Hasta una de cada cinco personas viven con dolor crónico, un padecimiento que, muchas veces, continúa años después de la curación de una herida.

Para gestionar este dolor, una de las herramientas más útiles son los opiáceos, fármacos de la familia de la morfina o la codeína que se unen a los receptores opioides del sistema nervioso central. Pese a su eficacia, tienen un efecto muy general, y además de quitar el dolor, activan todo tipo de neuronas que no están implicadas, pueden provocar asfixia y, para mucha gente, son tremendamente adictivos. La revista Nature publicó el miércoles un estudio con ratones con el que un grupo de investigadores logró algo parecido a un interruptor preciso y más o menos inocuo del dolor, apagando la experiencia emocional que hace sufrir sin eliminar la sensación, que es protectora.

Se sabe que no todos los receptores opioides hacen lo mismo, ni todas las neuronas que los expresan cumplen la misma función. Los investigadores se centraron en un grupo de neuronas específico de la corteza cingulada anterior, una región del cerebro implicada en la evaluación emocional del dolor y el sufrimiento. Ahora, hay algunos casos muy graves de dolo crónico, sobre todo en cáncer, que se tratan con una cingulotomía, una cirugía que extrae la corteza cingulada anterior completamente o en parte. Cuando tiene éxito, los pacientes dejan de sufrir por su dolor, aunque mantienen los estímulos dolorosos.

El equipo de científicos, de varias instituciones estadounidenses, identificó las neuronas que se activan con el dolor y poseen receptores de opioides. Después, utilizando ingeniería genética, insertaron en esas neuronas un interruptor diseñado en laboratorio que no responde a los neurotransmisores naturales y se podía activar para silenciar temporalmente solo ese grupo de neuronas tomando un fármaco inocuo. El efecto beneficioso era parecido al de la morfina pero sin su poder adictivo. De una forma similar a los pacientes que reciben una cingulotomía, los ratones mantuvieron la función sensorial protectora del estímulo doloroso sin la angustia asociada.

El resultado se consiguió sin una cirugía invasiva y los resultados duraron, al menos, una semana sin que se viesen signos de tolerancia, ofreciendo una prueba de concepto de lo que podría ser una forma de tratar el dolor crónico de una forma precisa, reversible y sin los riesgos de adicción o de muerte por depresión respiratoria que acompañan a los opioides convencionales. Los animales seguían detectando los estímulos dolorosos, retirando la pata cuando les hacían daño y conservando ese reflejo protector, pero sin cambios en el comportamiento exagerados y no justificados por la amenaza real, como el que afecta a las personas con dolor crónico. “Hasta donde sabemos, esto representa la primera terapia génica del mundo dirigida al sistema nervioso central para el dolor, y un plan concreto para crear medicamentos analgésicos no adictivos y específicos para circuitos neuronales”, ha dicho Gregory Corder, investigador de la Universidad de Pensilvania (EE UU) y uno de los autores principales del trabajo.

Aunque los autores del estudio aspiran a que la tecnología empleada se convierta en un tratamiento del dolor crónico, su objetivo más cercano es comprender mejor algo tan inseparable de la existencia humana y tan desconocido como primer paso para poder tratarlo de manera más precisa. En este sentido, una de las aportaciones más importantes de este equipo científico es la creación de LUPE (Evaluador Automático de Dolor por Luz, de sus siglas en inglés), una plataforma de aprendizaje profundo que analiza comportamientos de dolor espontáneos en animales, mejorando su valor como modelo para acelerar el descubrimiento de fármacos y su llegada a los humanos.

En un artículo que también publica Nature, Nicolas Massaly de la Universidad de California en Los Ángeles y Monique Smith, de la Universidad de California en San Diego, destacan que este estudio “refuerza la visión creciente en neurociencia de que el dolor no es solo una señal sensorial, sino un estado dinámico del cerebro moldeado por la percepción, la memoria y la emoción”.

Esta comprensión profunda del dolor podría permitir encontrar mejores soluciones para trastornos psiquiátricos derivados del dolor crónico, como la depresión o las adicciones, que pueden arrastrar a los pacientes a un círculo vicioso. Además, conocer las neuronas implicadas en determinadas facetas del dolor, puede ser útil para aplicar técnicas menos invasivas y caras que la terapia génica. “Por ejemplo, ya se usa el ultrasonido focalizado de alta intensidad (no invasivo) para tratar temblores en la enfermedad de Parkinson”, escriben Massaly y Smith.

Aunque el dolor siempre parezca algo detestable, los autores advierten frente a la expectativa de eliminarlo del todo. Para el futuro, consideran que más que una píldora que borre todo el dolor, se desarrollen terapias que traten el dolor como una sensación pura en lugar de una amenaza. Que se evite la carga afectiva del dolor crónico sin que se nos olviden los riesgos de saltar de un tejado.