Hace décadas que la salud pública libra una batalla sin cuartel contra el tabaquismo. Fumar mata cada año a siete millones de personas en el mundo, se conocen al dedillo sus innumerables efectos nocivos, pero la adicción es tan poderosa que, una vez se empieza, dejarlo puede acabar siendo una odisea. Hay tratamientos para combatir el tabaquismo, pero las opciones terapéuticas son limitadas y la ciencia sigue buscando nuevas estrategias para ayudar a cortar esa dependencia que genera el hábito tabáquico. En este sentido, un estudio publicado este martes en la revista Nature Communications ha abierto un nuevo camino al descubrir unas variantes genéticas que predisponen a fumar menos. Los autores sugieren que este hallazgo podría servir como punto de partida para diseñar una nueva diana terapéutica.

“Hemos descubierto que las personas portadoras de mutaciones naturales raras en un gen llamado CHRNB3 tienden a fumar significativamente menos cigarrillos al día”, explican los autores principales del estudio, los genetistas Veera Rajagopa y Giovanni Coppola, en una respuesta por correo electrónico. El gen CHRNB3 codifica una proteína (la subunidad β3) que forma parte del receptor a través del cual la nicotina actúa en el cerebro. ”Encontramos esta asociación protectora de forma independiente en tres poblaciones diferentes: indígenas mexicanos, asiáticos orientales y europeos, lo que nos da una gran confianza en que el hallazgo tiene relevancia biológica”, subrayan estos científicos del Regeneron Genetic Center, un centro de investigación genómica de la farmacéutica Regeneron.

Tras analizar una cohorte mexicana de cerca de 38.000 fumadores, los autores encontraron que las personas que tenían una variante específica en ese gen fumaban menos que los que no tenían esa alteración genética. En concreto, en comparación con las personas portadoras de la versión más común del gen, los portadores de una copia de esa variante en el gen CHRNB3 fumaban un 21% menos, o lo que es lo mismo, un cigarrillo menos al día. “Y el pequeño número de personas que portaban dos copias de la variante —esencialmente una supresión natural del gen— fumaron aproximadamente un 78% menos de cigarrillos al día”, inciden los autores. Rajagopa y Coppola aseguran que el efecto de una sola copia de esa variante genética tiene una magnitud comparable a la de otras alteraciones genéticas ya conocidas y muy relacionadas con el tabaquismo.

En la cohorte mexicana, los autores vieron que la variante genética descubierta alteraba ligeramente la estructura de la proteína β3, pero el mecanismo que hace que ese cambio afecte al consumo de tabaco todavía no está claro, admiten. “Si esto ocurre porque la respuesta del cerebro a la nicotina se altera en términos de cuán gratificante o aversiva se siente, sigue siendo una pregunta abierta e interesante que la investigación futura deberá abordar”, asumen los autores.

Más allá de los estudios en la población mexicana, la investigación validó sus hallazgos en una cohorte asiática y en otra europea. En los tres casos encontró mutaciones en el mismo segmento de ADN. Las alteraciones eran distintas, pero todas implicaban al gen CHRNB3 y generaban un efecto similar en cuanto a la predisposición a fumar menos. “Esta convergencia entre ascendencias implica firmemente a CHRNB3 como el gen causal”, inciden los investigadores.

Hay estudios anteriores que habían relacionado al gen CHRNB3 en el hábito tabáquico, pero este estudio va un paso más allá y apunta directamente a su potencial terapéutico. “Nuestro estudio proporciona la primera evidencia genética humana directa de que la pérdida de la función del CHRNB3 reduce el consumo de cigarrillos”, aseguran los autores.

Los científicos plantean que inhibir el gen CHRNB3 “podría ayudar a reducir o dejar de fumar”. Pero, a renglón seguido, modulan las expectativas a corto plazo y avisan de que “es demasiado pronto para confirmar si un tratamiento es posible y, de ser así, si sería eficaz o seguro”: “En concreto, nuestros hallazgos genéticos sugieren que una posible terapia dirigida a los receptores que contienen β3 podría representar un enfoque complementario, en particular para reducir la intensidad del tabaquismo en fumadores habituales. Pero quedan varias preguntas clave, como comprender el mecanismo del gen para influir en el tabaquismo y sus otras funciones en el cerebro”.

Cautela en las expectativas

Los autores plantean la necesidad de evaluaciones más exhaustivas de las variantes localizadas. Y también ven necesario “estudios de laboratorio para comprender exactamente cómo la ausencia de esta proteína ayuda a las personas a fumar menos”.

Javier Costas, investigador líder del grupo de Genética Psiquiátrica del Instituto de Investigación Sanitaria de Santiago de Compostela (IDIS), asegura, en declaraciones al portal Science Media Center (SMC), que los hallazgos de este estudio son “prometedores”, pero hay todavía lagunas de conocimiento. “La inactivación del gen mediante fármacos podría tener el mismo beneficio. Sin embargo, no estudian si esta misma variante podría asociarse con otros efectos negativos sobre la salud, lo que equivaldría a posibles efectos secundarios de una medicación que inactivase el gen”, plantea el experto.

Costas asegura que hacen falta “evidencias adicionales, especialmente teniendo en cuenta que los autores declaran la existencia de conflicto de interés, pues muchos son accionistas o empleados de una empresa farmacéutica y propietarios de una patente sobre este gen”.

En la misma línea de cautela se coloca Miguel Barrueco, exjefe del servicio de Neumología del Hospital de Salamanca: dice que el artículo es “interesante”, pero “conviene ser prudente en la interpretación de los resultados y no sembrar falsas expectativas terapéuticas, por ejemplo, sobre la viabilidad a corto plazo de una terapia para la adicción a la nicotina como la propuesta”.

“Estudios similares realizados con otros genes que cumplen también un papel en la adicción a la nicotina no han terminado con aplicaciones terapéuticas de los mismos. El espectro de los receptores y neurotransmisores cerebrales (y los genes que los codifican) implicados en la adicción a la nicotina es muy amplio y complejo y en gran medida aún desconocido”, sostiene Barrueco en declaraciones a SMC.

La esperanza de vida en los países más longevos, como Japón, Italia o España, ronda los 84 años. Pero hay personas que viven otros treinta más. La española María Branyas, por ejemplo, superó los 117. Son los supercentenarios. Y no solo viven más, sino que, como sucedió con la catalana, rara vez llegan al final con problemas cardiorespiratorios, alzhéimer o cáncer y solo con los achaques propios de una edad tan avanzada. La ciencia busca en ellos el elixir de su extrema longevidad desde muchos frentes.

Pero a los científicos les faltaba por cubrir el flanco sur. La práctica totalidad de los estudios se han realizado con poblaciones del llamado primer mundo, desarrolladas, con acceso a los servicios de salud y genéticamente más homogéneas. Ahora, se empiezan a conocer los primeros resultados de un trabajo en Brasil, un país no tan desarrollado, con un escaso acceso a la medicina moderna para buena parte de la población y con un enorme mestizaje genético. Y sorprendentemente, con un gran número de centenarios y un buen número de supercentenarios.

Investigadores del Centro de Investigación del Genoma Humano y Células Madre de la Universidad de São Paulo han reunido la mayor muestra de personas que han superado los cien años (ya llevan 160 y contando), entre ellos una veintena de supercentenarios, con edades de más de 110 años. Han obtenido o están obteniendo datos de su genética y epigenética, análisis moleculares y celulares, además de información sobre sus antepasados, hábitos de conducta y condiciones de vida. En el estudio están analizando todos los datos de la monja Inah Canabarro, que fuera la mujer más longeva del planeta durante un tiempo con 116 años, hasta su fallecimiento en la primavera pasada. El trabajo también incluye a los dos hombres de mayor edad del globo aún vivos, ambos con 112 años.

“Estamos reclutando y recolectando activamente muestras biológicas de centenarios y supercentenarios en varias regiones de Brasil”, detalla el investigador Mateus Vidigal, coautor de la investigación en marcha. La cohorte está en constante expansión y esperan superar los 200 centenarios para mediados de año. “Ya se ha completado la secuenciación del genoma completo de un subconjunto considerable de participantes, y los análisis genómicos están actualmente en curso”, añade Vidigal. Como escriben los autores en un comentario publicado en Genomic Psychiatry, “en el momento de ser contactados por nuestros investigadores, algunos supercentenarios brasileños se mostraban lúcidos e independientes en actividades cotidianas básicas, como alimentarse”.

Según el Atlas LongeviQuest, Brasil cuenta actualmente con 17 supercentenarios vivos con edades validadas. La cifra es muy inferior a las reportadas por Japón y Estados Unidos. Pero además de la mayor población de este último, que infla sus cifras, está el problema de la comprobación. “Brasil enfrenta un desafío bien reconocido en la verificación de la edad debido a las lagunas históricas en el registro civil, que han limitado la documentación formal de muchos individuos longevos”, recuerda Vidigal.

El investigador brasileño destaca, aun así, que su país está representado desproporcionadamente entre los hombres más longevos del mundo. “En la clasificación mundial actual de los cinco hombres vivos más longevos, Brasil ocupa la primera y la cuarta posición, y hasta noviembre del año pasado, la segunda posición también la ocupaba un brasileño”. Por lo que concluye: “Este patrón sugiere que la población brasileña puede albergar rasgos raros asociados a la longevidad que siguen estando subrepresentados en los conjuntos de datos internacionales”.

Aún no tienen datos definitivos, de hecho todavía están reclutando participantes. Pero sí dan algunas pistas sobre el origen de su extremada resiliencia. Tres de los supercentenarios brasileños sobrevivieron a la pandemia de covid antes de que existiera la vacuna. Los ensayos inmunológicos han revelado que estos individuos presentaban niveles elevados de IgG, el anticuerpo más abundante en el sistema inmunitario, y anticuerpos neutralizantes contra el SARS-CoV-2, junto con proteínas plasmáticas y metabolitos relacionados con la respuesta inmunitaria innata. La convergencia de una función inmunitaria robusta con sistemas de mantenimiento proteico preservados como los de un joven e integridad fisiológica sistémica convierten a los supercentenarios brasileños en un modelo excepcional para el estudio de la resiliencia biológica.

Además, a diferencia de los supercentenarios de otros países, como los japoneses o la catalana María Branyas, aquí no hay dietas saludables como la mediterránea o la japonesa, ni una atención sanitaria equiparable. “En este contexto, el hecho de que muchos centenarios y supercentenarios de nuestro estudio alcanzaran edades extremas a pesar de una exposición mínima a intervenciones médicas modernas sugiere que su resiliencia biológica no puede explicarse principalmente únicamente por el acceso a la atención médica”, explica Vidigal. “En cambio, estas observaciones respaldan la hipótesis de que la longevidad excepcional en esta cohorte se debe en gran medida a factores intrínsecos, en particular a componentes genéticos individuales”, añade el investigador brasileño.

Y la explicación podría estar en el gran mestizaje de la sociedad brasileña. “Aunque el estudio aún está en curso, nuestra pista preliminar más sólida se relaciona con el alto nivel de mezcla genética en la población brasileña”, dice Vidigal. Para el investigador, “este panorama genético único podría facilitar la convergencia de variantes protectoras derivadas de distintos trasfondos evolutivos, lo que podría mejorar la resiliencia biológica y promover una longevidad excepcional”.

El catalán Manel Esteller, jefe del grupo de Epigenética del Cáncer del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras, dirigió el estudio sobre María Branyas. “La investigación en envejecimiento humano es una de las últimas fronteras en el campo biomédico. En la misma destaca el estudio de individuos de edad muy avanzada, especialmente los llamados supercentenarios”, comenta. “Las claves de la supervivencia de estas personas en relativa buena salud quizás nos dé pistas sobre como envejecer de forma saludable el resto de la población”, añade Esteller, que no participa en el estudio de los supercentenarios brasileños.

“Hasta ahora la mayoría de estudios en supercentenarios se han realizado en poblaciones genéticas muy definidas (norteuropeos, japoneses…), pero ello nos hace perder una riqueza de posibles variantes genéticas que también podrían contribuir el supercentenarismo”, destaca Esteller. En efecto, este es uno de los puntos que destacan los autores de la nueva investigación: el mestizaje también genético que está en la base de lo que es Brasil. A la población amerindia se unirían, en oleadas sucesivas, los portugueses, hasta cuatro millones de esclavos negros, inmigrantes primero del norte y después del sur de Europa en los siglos XIX y XX y, en paralelo, una potente inmigración asiática. De hecho, en el país sudamericano vive la mayor población de origen japonés, después del propio Japón. “Es un punto que me parece muy interesante y quizás al juntar ADN de orígenes tan distintos en variantes que den una ventaja de salud y longevidad, se acabe produciendo una persona de más de 120 años que aún no hemos detectado de forma fidedigna en el planeta”, opina el investigador catalán.