Un grupo de la Universidad de California, con el Nobel David Julius, ha obtenido las primeras imágenes atómicas de la proteína sensora en acción. En un trabajo publicado este miércoles en Nature muestran cómo cambia TRPM8 al bajar la temperatura, abriendo una nueva vía contra el dolor por frío.

Julius lleva décadas desentrañando cómo percibimos estímulos. Su labor le valió el Nobel de Medicina 2021 junto a Ardem Patapoutian por descubrir los mecanismos moleculares del frío, el calor y la presión.

En la piel hay terminaciones nerviosas que detectan estímulos químicos y físicos. Julius identificó primero el receptor de calor TRPV1 gracias a la capsaicina del chile. Más tarde, él y Patapoutian hallaron, usando mentol, el receptor de frío: TRPM8.

“Sabíamos que fibras sensoriales expresan TRPM8 en superficies como ojos y boca, permitiendo detectar bajas temperaturas o compuestos como el mentol”, explica Julius por correo. Lo que faltaba era ver cómo la molécula traduce el frío en señal eléctrica.

El estudio muestra que por debajo de 26 °C TRPM8 experimenta cambios de forma que abren un poro, dejando pasar iones de sodio y calcio e iniciando el impulso que llega a la médula. “Mapeamos regiones sensibles al frío y cómo lípidos de la membrana estabilizan esos cambios”, detalla.

Comprender este sensor permitiría tratar la alodinia al frío, frecuente tras quimioterapia. “Conocer los detalles de TRPM8 orientará nuevos fármacos”, subraya.

Teresa Giráldez, catedrática de la Universidad de La Laguna, y Luis Romero coinciden: “Es una investigación preciosa. Proponen un mecanismo completo: cómo los átomos se recolocan al enfriarse y cómo eso activa neuronas”.

Giráldez destaca que compararon el receptor humano con el de aves, menos sensible, y encontraron diferencias clave que explican la transducción físico-mecánica. “Identificar la zona exacta donde se siente el frío facilitará moléculas que modulen esa respuesta”, concluye.

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El investigador madrileño, con más de veinte años estudiando la relación entre actividad física y cerebro, insiste: no basta con entrenar una hora; conviene reducir el tiempo sentado. El cerebro interpreta la inactividad prolongada como una amenaza y activa vías de deterioro que afectan a la salud.

El ejercicio como fábrica de neuronas

¿Qué ocurre en nuestro interior cuando caminamos, corremos o bailamos?

• Aumenta el número de neuronas.
• Mejora la eficiencia sináptica: las neuronas se comunican mejor.
• Se optimiza la función mitocondrial, la que alimenta a las células nerviosas.

En la vida cotidiana esto se traduce en:

• Más capacidad cognitiva.
• Mejora del estado de ánimo, gracias a la neurogénesis en el hipocampo.
• Efecto antidepresivo y ansiolítico sin efectos secundarios.

«El ejercicio es la gasolina para fabricar nuevas neuronas», afirma Trejo. Las células madre del hipocampo necesitan esa señal para transformarse en neuronas útiles.

Moderación, también en el deporte

El neurocientífico advierte de un punto de inflexión: entrenamientos excesivos se convierten en estrés no adaptativo. El estrés destruye sinapsis, mitocondrias y neuronas, llevando al organismo a niveles similares o peores que el sedentarismo.

¿Por qué nos costaba hallar el equilibrio?

• Sedentarismo: jornadas laborales largas y agotadoras.
• Hiperactividad: cultura de superación que exige maratones y retos extremos.

Trejo critica la «tiranía del falso bienestar»: querer cocinar fresco, ir al gimnasio, cuidar hijos y trabajar diez horas genera más estrés que salud.

Consejos prácticos

• Interrumpir cada hora de estar sentado con tres o cuatro minutos de actividad: subir escaleras o caminar.
• Plan de una hora: 30 min aeróbico, 15 min fuerza, 10 min equilibrio y 5 min relajación.
• Cualquier momento es bueno si evita el estrés.

Herencia epigenética

Los beneficios del ejercicio moderado se transmiten a la descendencia mediante cambios epigenéticos en células germinales. Los hijos heredan más neuronas y mejor cognición, aunque no hayan movido un dedo. Sin embargo, el sedentarismo también se hereda.

Gradaciones del sedentarismo

No todo reposo es igual:

• Peor: horas en el sofá con electroencefalograma plano viendo la tele.
• Menos perjudicial: estar sentado leyendo, porque el cerebro permanece activo.

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En el año 2000, Douglas Hanahan (Seattle, EE UU, 74 años) publicó junto a Robert Weinberg The Hallmarks of Cancer (Las señales distintivas del cáncer), uno de los artículos más influyentes en la historia de la investigación oncológica. El encuentro entre ambos en una conferencia en Hawái marcó el inicio de un esfuerzo por dar sentido a la abrumadora complejidad de las cientos de enfermedades que agrupa el término cáncer.

“Había demasiada complejidad y ninguna claridad, respuestas variables a la terapia y un verdadero diluvio de datos que describe características de diferentes tumores”, explica Hanahan en una charla por videoconferencia desde Lausana, donde es director emérito del Instituto Suizo de Investigación Experimental sobre el Cáncer en la EPFL. “Y así comenzamos a trabajar en la idea de que, quizá, había unos principios subyacentes que explican esta diversidad escurridiza”. Desde una perspectiva analítica, este enfoque no solo ordenó el caos, sino que sentó las bases para entender el cáncer como un sistema de fallos en cascada, donde cada tumor es único, pero comparte patrones comunes.

Las señales distintivas: el mapa de la rebeldía celular

En su síntesis inicial, actualizada recientemente en la revista Cell, Hanahan y Weinberg describieron grupos de células que desafían las reglas del organismo. Estas células cancerígenas ignoran las normas sobre división, muerte programada y cooperación con otras células, lo que permite su crecimiento descontrolado. Las seis características originales incluyen:

• Proliferación incontrolada, sin depender de las señales del organismo.
• Evasión de los frenos moleculares que limitan el crecimiento.
• Resistencia a la apoptosis, el mecanismo de suicidio celular.
• Inmortalidad replicativa, con cromosomas que se mantienen jóvenes indefinidamente.
• Angiogénesis, la capacidad de crear vasos sanguíneos para nutrirse.
• Metástasis, la invasión de otros tejidos.

Douglas Hanahan: “El: Lo que esto revela es que el cáncer no es un enemigo único, sino un conjunto de estrategias de supervivencia que las células adoptan para burlar los controles del cuerpo. En 2011, se añadieron nuevas capacidades, como la evasión del sistema inmune —coincidiendo con el auge de las inmunoterapias— y la inflamación crónica. En 2022, se incorporaron la plasticidad celular (cambiar de identidad para resistir tratamientos) y la capacidad de reclutar células sanas como cómplices.

Lo que esto revela es que el cáncer no es un enemigo único, sino un conjunto de estrategias de supervivencia que las células adoptan para burlar los controles del cuerpo. En 2011, se añadieron nuevas capacidades, como la evasión del sistema inmune —coincidiendo con el auge de las inmunoterapias— y la inflamación crónica. En 2022, se incorporaron la plasticidad celular (cambiar de identidad para resistir tratamientos) y la capacidad de reclutar células sanas como cómplices.

¿Es posible domar la complejidad?

Ante la pregunta de si la complejidad del cáncer se ha vuelto más manejable en 25 años, Hanahan responde con pragmatismo: “El concepto de las características distintivas es una forma de racionalizar esa complejidad. Vemos tumores que han aprendido a evadir todos los mecanismos protectores del organismo, pero seguimos sin explicar por qué cada tumor lo hace de manera distinta”. Aquí emerge una paradoja clave: cuanto más sabemos, más evidentes son los vacíos en nuestro conocimiento.

La heterogeneidad tumoral —donde cada paciente, e incluso cada célula dentro de un mismo tumor, puede activar capacidades distintas en momentos diferentes— plantea un desafío monumental. “No todo es estrictamente lineal”, advierte Hanahan. Sin embargo, subraya que la proliferación continua es la esencia del cáncer, lo que lo diferencia de otras enfermedades como las neurodegenerativas. La pregunta clave ahora es: ¿cómo priorizar estas capacidades para personalizar tratamientos?

Aunque se han desarrollado fármacos contra casi todas las características distintivas, su aplicación sigue siendo empírica. Aproximadamente la mitad tienen validación clínica, mientras que otros se encuentran en fases experimentales. La analogía de Hanahan es reveladora: “Es como un motor de automóvil. Si interrumpes cada sistema por separado —eléctrico, combustible, dirección—, el tumor tendrá más dificultad para adaptarse”. Esto sugiere que las terapias combinadas, que ataquen múltiples frentes simultáneamente, podrían ser la clave para evitar la resistencia adaptativa, un problema recurrente en los tratamientos actuales.

Tecnología y futuro: hacia un cáncer controlado

Hanahan ve en la inteligencia artificial y la patología digital herramientas decisivas. “El objetivo es interrogar tumores individuales para identificar qué características son dominantes en cada paciente y en cada momento”, explica. Las biopsias líquidas —análisis de sangre u otros fluidos— y las tecnologías de imagen avanzadas permitirán monitorizar la evolución del tumor en tiempo real, ajustando las terapias sobre la marcha.

Pero el biólogo va más allá: “No necesitamos una cura total. Lo que realmente necesitamos es cáncer sin enfermedad”. Ejemplifica con el cáncer de próstata en hombres mayores: muchos viven con tumores indolentes que nunca progresan. “Con tecnologías cada vez más sofisticadas, podríamos mantener el cáncer bajo control, permitiendo que las personas vivan vidas normales”. Esta visión refleja un cambio de mentalidad: de la erradicación a la gestión inteligente de la enfermedad.

Sin embargo, Hanahan es cauto con el optimismo tecnológico: “No estoy convencido de que la IA por sí sola vaya a curar mágicamente el cáncer”. Su enfoque es más pragmático: combinar el aprendizaje automático con patología digital e imágenes no invasivas para adaptar terapias en función de la evolución del tumor. La pregunta final, entonces, no es si podremos vencer al cáncer, sino si podremos convivir con él sin que nos venza a nosotros.

El paradigma de la convivencia: implicaciones para la medicina y la sociedad

La propuesta de Hanahan de redefinir el objetivo en la lucha contra el cáncer —controlarlo en lugar de erradicarlo— no solo transforma el enfoque clínico, sino que plantea un cambio cultural en cómo percibimos la enfermedad.

Desde una perspectiva analítica, este giro refleja un reconocimiento implícito: la complejidad del cáncer, con sus múltiples estrategias de supervivencia celular, supera la capacidad actual de eliminarlo por completo. Lo que esto revela es que la medicina avanza hacia un modelo de gestión crónica, similar al de enfermedades como la diabetes o el VIH, donde el éxito no se mide por la curación, sino por la calidad de vida y la estabilidad del paciente.

La heterogeneidad tumoral, mencionada por Hanahan, refuerza esta idea: si cada tumor es un ecosistema dinámico, la erradicación total podría ser tan ilusoria como pretender eliminar todas las especies de un bosque. En cambio, el control inteligente —mediante terapias combinadas y monitorización en tiempo real— permite contener la progresión sin necesidad de una victoria absoluta. Esto, a su vez, exige un ajuste en las expectativas de pacientes y sistemas sanitarios, donde el foco pase de la “guerra contra el cáncer” a una coexistencia estratégica.

La pregunta clave

¿Estamos preparados, como sociedad, para aceptar que el cáncer pueda convertirse en una condición manejable en lugar de una sentencia? El desafío ya no es solo científico, sino también ético y psicológico: normalizar la convivencia con la enfermedad sin perder de vista la ambición de seguir avanzando.

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La ciencia ha centrado sus esfuerzos en poblaciones del primer mundo, genéticamente homogéneas y con acceso a sanidad avanzada. Pero ahora, Brasil —un país con menos recursos médicos, una población diversificada y un mestizaje genético único— emerge como un laboratorio natural para descifrar los misterios de la longevidad extrema. Y lo hace con un número sorprendente de centenarios y supercentenarios.

Un estudio pionero en el sur global

Investigadores del Centro de Investigación del Genoma Humano y Células Madre de la Universidad de São Paulo han reunido ya 160 muestras de personas mayores de 100 años, incluyendo una veintena de supercentenarios (más de 110 años). Entre ellos, la monja Inah Canabarro, que fue la mujer más longeva del mundo con 116 años hasta su fallecimiento en la primavera pasada, y los dos hombres más ancianos del planeta, ambos con 112 años.

“Estamos reclutando activamente muestras biológicas en varias regiones de Brasil”, explica Mateus Vidigal, coautor del estudio. La cohorte crece —se espera superar los 200 centenarios a mediados de año— y ya se ha completado la secuenciación del genoma de un subgrupo. Los primeros hallazgos son reveladores: algunos supercentenarios brasileños, lúcidos e independientes en actividades básicas, sobrevivieron al covid-19 antes de las vacunas.

Los análisis inmunológicos muestran niveles elevados de IgG y anticuerpos neutralizantes contra el SARS-CoV-2, junto con proteínas y metabolitos vinculados a una respuesta inmunitaria robusta. Pero lo más llamativo es su resiliencia biológica: sistemas de mantenimiento proteico preservados, como los de una persona joven, y una integridad fisiológica que desafía el envejecimiento convencional.

El factor mestizo: ¿la ventaja evolutiva?

A diferencia de los supercentenarios de Japón o Europa, los brasileños no siempre tienen acceso a dietas saludables o atención médica avanzada. “El hecho de que muchos alcancen edades extremas con mínima exposición a la medicina moderna sugiere que su longevidad no depende principalmente de factores externos”, subraya Vidigal. “Es probable que sea el resultado de componentes genéticos individuales”.

Y aquí entra en juego el mestizaje. Brasil es un crisol genético: población amerindia, portugueses, esclavos africanos, inmigrantes europeos y asiáticos —de hecho, alberga la mayor comunidad japonesa fuera de Japón—. “Nuestra pista preliminar más sólida es el alto nivel de mezcla genética”, señala Vidigal. “Este panorama único podría facilitar la convergencia de variantes protectoras de distintos orígenes evolutivos, mejorando la resiliencia biológica”.

Desde una perspectiva analítica, este hallazgo cuestiona el paradigma tradicional de la longevidad, centrado en poblaciones genéticamente homogéneas. Lo que esto revela es que la diversidad genética, lejos de ser un obstáculo, podría ser un catalizador para la supervivencia extrema. La pregunta clave ahora es: ¿estamos ante un modelo que redefine cómo entendemos el envejecimiento saludable?

Una ventana a la longevidad global

Manel Esteller, experto en epigenética y autor del estudio sobre María Branyas, destaca la importancia de ampliar la investigación más allá de las poblaciones tradicionales. “Hasta ahora, la mayoría de los estudios se han centrado en grupos genéticamente definidos, como norteuropeos o japoneses, pero esto nos hace perder variantes que podrían ser clave para el supercentenarismo”.

El investigador catalán ve en Brasil un escenario ideal: “Al combinar ADN de orígenes tan distintos, podrían surgir variantes que otorguen una ventaja en salud y longevidad, incluso llevando a personas de más de 120 años, algo que aún no hemos detectado de forma fidedigna en el planeta”.

Más allá de los hechos, lo que emerge es una paradoja fascinante: en un país con desafíos en registro civil y acceso a la medicina, la naturaleza ha encontrado una fórmula para la longevidad extrema. ¿Podría el mestizaje genético ser el elixir que la ciencia buscaba?

La paradoja de la longevidad en contextos desiguales

El caso brasileño desvela una contradicción fundamental: la longevidad extrema florece en un entorno donde los recursos médicos son limitados y las condiciones socioeconómicas distan de ser ideales. Esto obliga a replantear la relación entre acceso a la salud y supervivencia.

Desde una perspectiva analítica, el mestizaje genético no solo actúa como un escudo biológico, sino que expone las limitaciones de los modelos tradicionales. Si la ciencia ha priorizado poblaciones con sistemas sanitarios avanzados, el hallazgo en Brasil sugiere que la diversidad genética podría compensar —e incluso superar— las carencias estructurales. Lo que esto revela es que la resiliencia no depende exclusivamente de factores externos, sino de una combinación única de adaptaciones evolutivas.

La robustez inmunológica observada en estos supercentenarios, capaz de neutralizar patógenos como el SARS-CoV-2 sin intervención médica, refuerza la hipótesis de que su longevidad es el resultado de una ventaja intrínseca. Más allá de los hechos, lo que emerge es un escenario donde la genética actúa como un sistema de defensa autónomo, independiente de las condiciones ambientales.

El futuro de la investigación: ¿hacia un modelo inclusivo?

La pregunta clave ahora es si este enfoque obligará a la ciencia a descentralizar sus estudios, incorporando poblaciones diversas como la brasileña para desbloquear los secretos de la longevidad. El desafío no es solo biológico, sino metodológico: ¿estamos preparados para dejar atrás los sesgos geográficos que han dominado la investigación hasta ahora?

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